吳磊博士課題組揭示影響結腸癌免疫治療療效新機制：ASCL2通過抑制DUSP4的表達抑制結腸癌患者免疫治療藥物敏感性

近日，山東第一醫科大學附屬中心醫院吳磊博士課題組在Frontiers in Immunology雜志發表了題為“ASCL2 affects the efficacy of immunotherapy in Colon Adenocarcinoma based on single-cell RNA sequencing Analysis”（JCR一區，IF=8.786）的文章，揭示了影響結腸癌免疫治療療效的新機制。山東第一醫科大學附屬中心醫院?？妻D化研究中心為第一作者單位。

結腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，近年來免疫檢查點抑制劑類藥物，諸如PD-1/PD-L1在結腸癌的治療方面取得顯著的成效。與微衛星穩定(MSS)的結腸癌患者比較，微衛星高度不穩定(MSI-H)的患者從抗PD-1/PD-L1免疫治療中獲益更為顯著。

在本研究中，研究團隊通過分析發現ASCL2在結腸癌組織中異常高表達，相比于其他類型實體瘤，其表達水平具有顯著特異性。在結腸癌MSI/MSS亞型表達分析中發現，相比于MSI型結腸癌，ASCL2在免疫治療效果較差的MSS亞型中表達量更高。進一步通過分析結腸癌轉錄組數據發現，ASCL2具有調節腫瘤免疫微環境的功能，異常高表達的ASCL2可以抑制CD4+T cell/CD8+T cell的浸潤水平，并以此來影響免疫治療療效。為了深入研究ASCL2對結腸癌免疫治療的影響機制，研究團隊對MSS及MSI亞型結腸癌的單細胞測序數據進行分析，結果發現DUSP4是既與結腸癌微衛星不穩定狀態相關，又特異性地在CD4+T cell/CD8+T cell免疫細胞上高度富集的關鍵基因。

DUSP4的表達水平與結腸癌MSI評分顯著正相關；異常高表達的DUSP4可以顯著促進結腸癌免疫細胞的浸潤水平。此外，研究團隊發現ASCL2與DUSP4存在多個特異性結合位點，結合實驗證實ASCL2可以顯著抑制DUSP4的蛋白表達水平。不僅如此，二者在WNT/beta-catenin通路均高度富集且調控趨勢相反。因此，研究團隊提出ASCL2可以通過特異性抑制DUSP4的表達，進而抑制結腸癌組織免疫細胞浸潤程度，與此同時，WNT/beta-catenin信號通路也被激活，進而抑制免疫治療藥物的抗腫瘤效應。上述研究結果為我們深入理解結腸癌免疫治療藥物敏感性的潛在機制提供了新的證據。

本研究第一作者：吳磊，臨床腫瘤學博士，畢業于中國醫科大學，于2021年08月入職?？妻D化研究中心從事博士后工作，主要研究方向為腫瘤免疫治療藥物敏感性及耐藥的機制研究。

濟南市中心醫院?？妻D化研究中心于2021年5月正式投入使用，由全職博士、博士后碩士共同組成了一支21名專職科研人員隊伍。?？妻D化研究中心擁有完整的實驗技術平臺，設立了分子生物學平臺、細胞培養室、組織病理學平臺、生物樣本庫、小動物影像學平臺等。目前已購置并投入使用的大型科研設備有：9.4T布魯克小動物核磁共振、小動物CT、透射電鏡、活細胞與高內涵成像系統、高分辨激光共聚焦、高分辨質譜儀等大型儀器設備。?？妻D化研究中心以“對接基礎研究與臨床實踐，促進基礎研究的臨床應用”為宗旨，瞄準醫學發展的前沿領域，以影響國計民生的重大疾病即心血管病和惡性腫瘤的診斷技術和新藥開發為主要方向，組織多學科的協作攻關，以現代科學研究手段，積極尋找開啟突破之門的密匙。